"House of Guinness", Avrupa'nın en ünlü ve en kalıcı hanedanlarından biri olan Guinness ailesinden esinlenen destansı bir öyküyü anlatıyor. 19. yüzyılda Dublin ve New York'ta geçen bu öykü, Guinness bira fabrikasının elde ettiği olağanüstü başarının arkasındaki isim Sör Benjamin Guinness'in 1868'deki ölümünden hemen sonra başlar.
Sör Benjamin Guinness'in vasiyeti; Arthur, Edward, Anne ve Ben adındaki dört yetişkin çocuğunun kaderi ve Guinness fenomeniyle etkileşim içinde olan bir grup Dublinli karakter üzerinde büyük bir etki yaratır. Bira fabrikasının kaderi, her biri karanlık sırlar saklayan bu dört kardeşin ellerine kalmıştır.